Résumé :
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La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est un cancer hématologique qui touche principalement, mais pas exclusivement, les jeunes enfants. Dans 10 à 15% des cas, il s’agit d’une LLA à précurseurs T (LLA-T), qui a une évolution plus agressive et un pronostic plus défavorable que la LLA-B. Ces dernières décennies, des progrès considérables ont été réalisés dans le traitement de la LLA. Dans la population pédiatrique, le taux de survie est aujourd’hui supérieur à 90%, mais au prix d’effets toxiques importants. Pour les patients adultes, les résultats restent nettement moins bons.Les anomalies génétiques associées à la LLA-T sont multiples et diverses, et incluent des mutations affectant la transduction du signal médiée par des protéines kinases, la régulation épigénétique, le métabolisme de l’ARN et le cycle cellulaire. Dans la mesure où plus de 65% des patients sont porteurs de mutations du gène codant pour NOTCH1, ces dernières constituent une cible thérapeutique intéressante. NOTCH1 est un récepteur transmembranaire qui, une fois lié à son ligand, est clivé, après quoi la partie intracellulaire migre vers le noyau et active la transcription de gènes cibles. En cas de mutation de NOTCH1, ce phénomène se produit indépendamment de la présence du ligand, ou le fragment intracellulaire clivé est résistant à la dégradation, si bien que la voie de signalisation NOTCH reste constitutivement active. Le clivage par le complexe gamma-sécrétase (CGS), qui est nécessaire à l’activation de toute forme mutée de NOTCH1, joue un rôle crucial à cet égard.Ce processus peut être inhibé de plusieurs façons. En ce qui concerne l’inhibition des SERCA et les anticorps monoclonaux, nous ne disposons actuellement que de données précliniques encourageantes. La piste la plus prometteuse consiste en l’utilisation d’inhibiteurs de la gamma-sécrétase (IGS). Ces derniers exercent un effet cytostatique sur la LLA-T et présentent une cytotoxicité synergique en combinaison avec la chimiothérapie ou un autre traitement ciblé. Le principal obstacle à l’utilisation des IGS est la toxicité dite on-target, autrement dit leur effet pharmacodynamique sur les tissus sains. Cette toxicité peut néanmoins être limitée en n’inhibant qu’un seul sous-type du CGS. Cette approche permet toujours d’inhiber les cellules de LLA-T, mais en épargnant les autres tissus. MRK-560 est un IGS sélectif qui présente une puissante activité anti-leucémique, avec des effets secondaires minimes en phase préclinique. Il serait donc judicieux de mener davantage d’études pour explorer cette piste.
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